Wikpédia escreveu: O jogo passa-se em uma época onde o Império Helghast recuperou-se da sua derrota na Primeira Guerra Helghan e lançou um ataque contra a Aliança Interplanetária e Estratégica (I.S.A.) na colónia do planeta Vekta. Os helghast são uma espécie descendente do grupo humano que colonizou o Planeta Helghan há gerações. O ambiente do planeta Helghan os forçou a se adaptarem tanto que eles já não são mais considerados humanos. Eles são mais fortes, rápidos e resistentes do que os seus semelhantes humanos, e possuem um irracional ódio pela humanidade, só "suportam" um pequeno número de mestiços da raça Helghast e humanos. Eles usam uma máscara de gás e um tanque que produz o ar encontrado no planeta Helghan, já que estão aqui na Terra. O jogador assume o controle do Capitão Jan Templar, lutando contra a invasão dos Helghast. Templar e os seus soldados são chamados para a base de redistribuição, onde são prontamente enviados para encontrar a base de operação I.S.A. e a "arma" Hakha, que está em seu poder. No decorrer da trama, o jogador pode assumir o controle de diversos outros personagens: "Shadow" Marshal Luger (perita em operações secretas), o Sargento Rico Velasquez e o Coronel Hakha, um mestiço, mas que aceita lutar ao lado dos humanos.